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失眠的药物治疗

11月06日 编辑 39baobao.com

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治疗失眠非药物治疗方法有心理治疗,自我调节治疗等。

心理治疗主要适用于治疗精神因素引起的失眠,如神经衰弱、癔病、心因性抑郁症和焦虑状态等。包括:①支持性心理治疗;②心理疏导治疗;③认知治疗;④行为治疗等。

自我调节对于治疗失眠也是非常重要的,具体的措施有:

一、要了解自身的睡眠周期。选择最合适的睡眠时间及方式,养成规律性的生理时钟。

二、每天做中等量的运动,但勿在晚上做。适度运动可缓和交感神经系统,是改善睡眠障碍的良方。

三、选择合适的晚餐食物。晚餐应多吃清淡的食物,如新鲜蔬菜、水果,少吃刺激性食物。睡前喝杯加蜂蜜的牛奶,也有助于安眠。

四、按摩也可以促进睡眠。但不宜有任何粗大的动作和突然的手法变化,不要引起痒感、胀感和痛感。

第一节 失眠的药物治疗

理想的镇静催眠药物应该具备下列条件:①迅速诱导入睡;②对睡眠结构没有影响;③第二天无药物残留作用;④不影响记忆功能,包括没有遗忘症状;⑤对呼吸没有抑制作用;⑥长期使用无药物依赖性或药物戒断症状;⑦与酒精和其他药物无相互作用。

经过百年的发展,镇静催眠药正朝着这一目标不断前进。早期的镇静催眠药有巴比妥类、水合氯醛,20世纪60年代出现了苯二氮卓类,因其在安全性和疗效方面的优势,逐渐取代了前两者,成为治疗失眠的一线药物。但苯二氮卓类的依赖成瘾一直为世人所关注,为此,唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等新一代镇静催眠药不断涌现。下面将逐一介绍各类药物。

一、巴比妥类镇静催眠药

巴比妥类(barbiturates)药物是巴比妥酸C5位上的氢原子被不同基团取代后获得的一系列衍生物。

(一)药理作用

巴比妥类药物对中枢表现出普遍性抑制作用,随着剂量的增加,依次可出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。中毒剂量可抑制心血管运动中枢和呼吸中枢,甚至导致呼吸麻痹而死亡。

(二)作用机制

巴比妥类药物对中枢的作用机理尚未完全阐明。近年来研究表明,巴比妥类药物对中枢的抑制作用与GABAA受体有关。该类药物可促进GABA的作用,导致Cl -离子通道开放时间延长,增加Cl-的内流,引起超极化而产生中枢抑制作用。另外,巴比妥类还可减弱谷氨酸与相应受体结合后除极化效应导致的兴奋反应。

(三)临床应用

该类药物镇静催眠疗效不如苯二氮卓类,且安全范围较窄,成瘾性和耐受性均较苯二氮卓类强,现已不作为镇静催眠的首选药物。其中苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态;硫喷妥可用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。

(四)不良反应及其他

1.催眠剂量的巴比妥类可表现出困倦、头晕、精神不振、宿醉等后遗效应,可于服药次日清晨出现。驾驶员及高空作业者服用宜警惕。

2.少数人可出现皮炎、血管神经性水肿等过敏症状,偶见剥脱性皮炎。

3.口服大剂量或静脉注射过快均可对呼吸产生明显抑制作用,严重中毒时可致呼吸衰竭而死亡。中毒时可用碳酸氢钠碱化尿液,以减少肾小管对巴比妥类药物的重吸收,加速其排泄。

4.该类药物短期内反复服用可产生耐受性,导致疗效下降。可能与该类药物诱导肝药酶,导致自身代谢加快有关。

5.长期服用巴比妥类可产生精神和身体依赖性,并可导致对该药的习惯与成瘾。形成精神和躯体依赖后,如突然停药会出现兴奋、失眠、焦虑、惊厥等戒断症状,故应避免长期使用。

6.这类药物在肝脏中代谢,有肝药酶诱导作用,可以增加其他通过肝脏代谢药物的代谢率。肝功能不全者,用量应从小量开始。

7.孕妇和哺乳期妇女禁用巴比妥酸盐。

8.下列情况慎用:轻微脑功能障碍(MBD)症、低血压、高血压、贫血、甲状腺功能低下、肾上腺功能减退、心肝肾功能损害、高空作业、驾驶员、精细和危险工种作业者。

9.巴比妥酸盐药物与以下药物有药物相互作用:中枢神经系统抑制药物、皮质类固醇药物、抗凝血药物和口服避孕药等。

二、其他类镇静催眠药

水合氯醛(Chloral Hydrate, 水化氯醛)

水合氯醛(chloral hydrate)口服易吸收,约15分钟即可入睡,持续6~8小时。该药不缩短REMS睡眠,醒后无不适感,大剂量可产生抗惊厥作用。临床主要用于失眠及子痫、破伤风、小儿高热引起的惊厥等。治疗失眠,适用于入睡困难的患者。短期应用有效,连续服用超过两周则无效。该药对黏膜有较强刺激性,口服可引起恶心、呕吐、上腹部不适,故胃炎及溃疡患者不宜口服,直肠炎和结肠炎的病人不宜灌肠给药。大剂量能抑制心肌收缩力、缩短心肌不应期,过量对心、肝、肾实质有损害,故对严重心、肝、肾疾病患者禁用。长期服用也可产生耐受性和成瘾性,突然停药可引起神经质、幻觉、烦躁、异常兴奋,瞻妄、震颤等严重撤药综合征。

本品虽能通过胎盘,但在动物或人均尚未遇见致畸。在妊娠期经常服用,新生儿产生撤药综合征。本品能分泌入乳汁,可致婴儿镇静。

药物相互作用:(1)中枢神经抑制药、中枢抑制性抗高血压药(如可乐定、硫酸镁、单胺氧化酶抑制药、三环类抗抑郁药)与本品合用时可使水合氯醛的中枢性抑制作用更明显。(2)与抗凝血药同用时,抗凝效应减弱,应定期测定凝血酶原时间,以决定抗凝血药用量。(3)服用水合氯醛后静注呋塞米注射液,可导致出汗、烘热(hotflashes)、血压升高。

格鲁米特(Glutethimide Tables, 导眠能)

格鲁米特(glutethimide,导眠能)为中效类镇静催眠药,具有镇静、催眠、抗惊厥等中枢抑制作用。该药作用机制尚不明确。临床主要用于失眠症的短期治疗,不适合长期应用,因为催眠药的应用仅在3

7天内有效,如需再给予本品治疗,应间隔一周以上。现已少用。该药久服也可成瘾,故不适合长期使用。主要不良反应有白天嗜睡。

三、苯二氮卓类镇静催眠药

是目前临床常用的镇静催眠药物,该类药物大多数属于1,4-苯骈二氮卓类衍生物,在化学结构上具有共同的母核,由于侧链取代基团的不同而产生了一系列的苯二氮卓类药物,其不同的衍生物具有不同的药理特性。临床常用的有地西泮、氯氮卓、硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、艾司唑仑等20余种。

(一)药理作用

1.抗焦虑:在较小剂量(小于镇静剂量)时即可明显改善紧张、忧虑、恐惧、激动、失眠等焦虑症状,对各种原因引起的焦虑症均有显著疗效。

2. 镇静催眠:随着剂量的增大,可引起镇静催眠作用。表现为明显缩短入睡时间,延长睡眠持续时间,并可减少觉醒次数。与巴比妥类相比,此药物具有治疗指数高,安全范围大,对肝药酶几乎无诱导作用,对快动眼睡眠影响小,依赖性较轻等优点。所以,目前在临床上已取代巴比妥类药物成为最常用的镇静催眠药。

3.抗惊厥、抗癫痫:临床可用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥等。

4.中枢性肌肉松弛:对猫去大脑僵直和人大脑损伤所引起的肌肉僵直均有明显缓解作用,表现出较强的肌肉松弛作用。

临床上可用于脊髓损伤、脑血管意外、局部关节病变、腰肌劳损等中枢或局部病变引起的肌强直或肌肉痉挛等症状。

(二)作用机制

目前认为苯二氮卓类药物对中枢的作用与脑内递质GABA受体的亚型GABAA受体密切相关。在大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等中枢部位均分布有苯二氮卓类受体,尤以大脑皮质密度。中枢内苯二氮卓受体的分布与GABAA受体的分布状况基本相似。研究表明,GABAA受体是由GABA受体、苯二氮卓受体、Cl-离子通道蛋白组成的大分子复合物。当GABA激活了GABAA受体后,可使Cl-离子通道开放,大量Cl-流入细胞膜内而产生超极化,使神经兴奋性降低。苯二氮卓类药物与其相应受体的结合可促进GABA与GABAA受体的结合,导致Cl-离子通道开放的频率增加,从而加强了中枢抑制效应。一般认为苯二氮卓类药物的镇静催眠作用主要与脑干部位的苯二氮卓类受体有关,而抗焦虑作用主要与海马和杏仁核内苯二氮卓类受体有关。

(三)常用药物

根据药物作用的持续时间,可将苯二氮卓类分为短效、中效、长效三种:

1、短效苯二氮卓安定类药物 这类苯二氮卓安定类药物半衰期多不足10小时,作用迅而短暂,因此一般无延续反应,主要用于入睡困难者,特别是白天需要头脑高度清醒的失眠患者。该类药物包括三唑仑等。这类药物也可用于上半夜醒后难以再入睡的患者醒后服用。短效苯二氮卓安定类药物易形成依赖,且撤药后易产生反跳性失眠,甚至仅使用1

2次即可发生

三唑仑(Triazolam Tablets,三唑苯二氮卓,三唑安定,海乐神,海乐欣,酣乐欣,Halcion,Trizolin)

是一种快速吸收和半衰期短的苯二氮卓安定类催眠药物,有明显的镇静、催眠作用,作用机制与地西泮相似,但与地西泮相比,其催睡作用强45倍。成人常用量 0.25

0.5mg,睡前服。由于吸收比较快(起效时间15

30分钟),更适合作为治疗入睡困难的催眠药物。但由于其半衰期短,对治疗睡眠维待困难疗效较差。

「药代动力学」口服吸收快而完全,15

30分钟生效,2小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约为90%,T1/2为1.5

5.5小时。大部分经肝脏代谢,代谢产物经肾排泄,仅少量以原形排出。多次使用可在体内有轻微程度的积累作用。可通过胎盘,分泌入乳汁。

「不良反应」患者可能出现早醒和白天焦虑现象。多见头晕、头痛、倦睡。较少见恶心呕吐、头昏眼花、语言模糊、动作失调。少数可发生昏倒、幻觉。本药所致的记忆缺失较其他苯二氮卓类药物更易发生。

过量可出现持续的精神错乱、严重嗜睡、抖动、语言不清、蹒跚、心跳异常减慢、呼吸短促或困难、严重乏力。超量或中毒宜及早对症处理,包括催吐或洗胃以及呼吸循环方面的支持疗法,苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼(flumazenil)可用于该类药物过量中毒的解救和诊断。中毒出现兴奋异常时,不能用巴比妥类药。

「注意事项」

1.对苯二氮卓药物过敏者,可能对本药过敏。

2.肝肾功能损害者能延长本药清除半衰期。

3.癫痫患者突然停药可引起癫痫持续状态。

4.严重的精神抑郁可使病情加重,甚至产生自杀倾向,应采取预防措施。

5.避免长期大量使用而成瘾,如长期使用应逐渐减量,不宜骤停。

6.对本类药耐受量小的患者初用量宜小。

7.有报道,连续用本药10天后出现白天焦虑增多,发现此现象应换药。

8.慎用者:(1)中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒;(2)肝肾功能损害;(3)重症肌无力;(4)急性或易于发生的闭角型青光眼发作;(5)严重慢性阻塞性肺部病变。

「孕妇哺乳期妇女用药」

1.在妊娠3个月内,本药有增加胎儿致畸的危险,孕妇长期服用可成瘾,使新生儿呈现撤药症状激惹、震颤、呕吐、腹泻;妊娠后期用药影响新生儿中枢神经活动。分娩前及分娩时用药可导致新生儿肌张力较弱,应禁用。

2.本品可分泌入乳汁,哺乳期妇女应避免使用

「儿童用药」幼儿中枢神经系统对本药异常敏感。

「老年患者用药」老年人对本药较敏感,开始用小剂量,按需增加剂量。

「药物相互作用」

1.与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用。

2.与易成瘾和其他可能成瘾药合用时,成瘾的危险性增加。

3.与酒及全麻药、可乐定、镇痛药、吩噻嗪类、单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时,可彼此增效,应调整用量。阿片类镇痛药的用量至少应减至三分之一,而后按需逐渐增加。

4.与抗高血压药和利尿降压药合用,可使降压作用增强。

5.与西咪替丁、红霉素合用,可抑制本品在肝脏的代谢,引起血药浓度升高,必要时减少药量。

6.与扑米酮合用由于减慢后者代谢,需调整扑米酮的用量。

7.与左旋多巴合用时,可降低后者的疗效。

8.与利福平合用,增加本品的消除,血药浓度降低。

9.异烟肼抑制本品的消除,致血药浓度增高。

10.与地高辛合用,可增加地高辛血药浓度而致中毒。

溴替唑仑(Brotizolam, 溴噻二)

其胃肠道吸收迅速,0.5

2小时血浓度达峰值,血浆半衰期为 6

9小时(老年患者)。本品在低剂量时即有良好的催眠作用,可缩短入睡时间,减少觉醒次数,延长睡眠时间。本品0.25mg与硝西泮5mg的催眠作用相等。口服催眠睡前服,0.25mg/次;老年人0.125mg/次,睡前服。其副作用,偶可发生胃肠道不适、头痛、眩晕;大剂量时可见醒后疲乏、注意力障碍。肌无力、青光眼、肺病、肝病患者及妊娠和哺乳期禁用。

甲磺酸氯普唑仑(Loprazolam Mesilate)

本品半衰期较短,且在体内不产生活性代谢产物,因而引起延续效应较轻。具有类似硝基安定、氟安定的催眠作用。本品适用于失眠症的短期治疗,包括不易入睡和夜间常醒患者。口服成人睡前服,lmg/次,需要时可增至1.5

2mg.年老体弱者开始服用0.5mg/次,剂量不超过 lmg/次。本品具有苯二氮卓共同的不良反应和禁忌症。

咪达唑仑(Dormicum, 速眠安、咪唑二氮、咪唑安定)

口服吸收迅速而完全,血浓度在0.4

0.7小时达到峰值,血浆蛋白结合率约为96%,血浆半衰期为1.5

2.5小时。60%代谢产物由肾脏排泄。能缩短入睡时间,减少入睡后清醒期,延长睡眠持续时间,改善睡眠质量。本品特点是起效快,体内停留时间短,连续晚间服用不会导致体内蓄积,次晨无明显延续效应,停药后不引起反跳性睡眠障碍。临床用于各种失眠,特别适用于入睡困难患者;也用于术前给药及麻醉诱导等。成人口服催眠睡前服,15mg/次,年老体弱者推荐剂量为 7.51mg/次。口服后约20分钟内入睡,睡眠时间可恢复到与病人年龄相当的正常范围。本品不良反应少,可有恶心、头痛、疲倦等。长期应用可发生依赖性,但发生率甚低。妊娠早期及急性肺病者禁用。

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