1 空白海藻酸钙微囊制备工艺的研究为形成光滑饱满、圆整而又具有高载药的微囊,需考查的主要因素包括:海藻酸钠黏度与浓度;氯化钙浓度;钙化时间和滴制工艺参数,如滴制针头的大小、滴制速率、滴头高度(液滴出口到液面间的距离) 。以下对些影响因素分别进行微囊成型性的单因素考察。

1.1 海藻酸钠浓度与黏度 分别考察7 种海藻酸钠样品,不同浓度(0.5 % ,1.0% ,2.0 % ,3.0 % ,4.0 %) 对微囊成型的影响。 实验结果表明,海藻酸钠浓度低于015 %时均得不到完整的球形。4 号海藻酸钠样品,由于其黏度较低,在浓度小于1.0 %时成型性能差,浓度提高到1.5 %方可得到圆整光滑的微囊;而黏度大于200 cps 的其他海藻酸钠样品,1.0 %浓度以上即可得到规则光滑的球体;因此海藻酸钠的黏度愈高,浓度越大,得到的凝胶微囊越加饱满光滑,成型效果越好。但当浓度超过3.0 %以后,形成的球形有拖尾现象,且由于黏度太大,使得溶液需要加大压力才可滴下。因此欲得到光滑球状的海藻酸钙微囊,需要有一定的海藻酸钠黏度(大于200 cps) 和浓度(宜在1.0 %～2.0 %之间) 。 1.2 钙化时间与CaCl2 浓度

当海藻酸钠溶液经针头滴入CaCl2 溶液中时,液滴表层的海藻酸钠首先与钙离子反应,随着钙离子渗入球体内部,交联过程逐渐深入而凝胶收缩,水分被挤出,粒径慢慢缩小。

实验结果表明,45 min 后基本钙化完全,微囊粒径以及吸水量已无显著变化。分别在温下,考察CaCl2 浓度(0.5 % ,1.0 % ,2.0 % ,3.0 % ,4.0 %) 对成型的影响,结果表明当氯化钙浓度低于2.0 %时形成海藻酸钙凝胶的速度不够快,且形成的凝胶膜层较薄,易破裂,干燥后得到的微囊球状不规则, 因此氯化钙的浓度应在2.0 %以上为宜。 1.3 滴制参数

对于空白的海藻酸钙微囊,采用的针头愈细所得的球体也就越小而均匀,但当加入药物时,必须考虑药物的浓度以及混悬液通过针头的难易程度。

混悬液的下滴速度不宜过大,在每分钟80 滴速度之内,所得球体粒径均匀,超过每分钟120 滴则粒径增大,且大小不均一。

针头离液面的高度太低,液滴下降到液面时容易漂浮在表面,未浸没钙液中的海藻酸钠来不及钙化,至已钙化的表面而造成微囊成形不规则;太高则滴入液面时由于重力因素,使得液滴变形或飞溅也可能导致微囊成形不规则。实验结果证明下滴高度为5～8 cm ,可以得到规整的圆球。根据以上实验结果,采用1.5 %的海藻酸钠溶液,加入药物混悬均匀后,滴入2.0 %的氯化钙溶液中,钙化45 min 后取出洗涤干燥,可得光滑圆整的载药海藻酸钙囊。 2 海藻酸钙载药凝胶微囊的制备

注射针头将大环内酯类药物混悬于一定浓度的海藻酸钠溶液中,采用不同型号的滴制针头将混悬液滴入氯化钙溶液中,钙化一定时间后取出,过滤洗涤后干燥。

干燥前的微囊粒径比干燥后的微囊大,且外表面较光滑,可能是由于海藻酸钙凝胶吸水量大,干燥后收缩以及药物结晶所致。随着载药量的增加,微囊的粒径增大,干燥前后收缩的比例亦随之降低。

微囊的载药量和包封率 取干燥的微囊适量,碾碎,加适量乙醇提取药物数次,过滤后定容,采用浓硫酸显色反应法测定微囊中阿齐霉素和罗红霉素的含量(即微囊载药量) 。随着阿齐素和罗红霉素投药量的增加,微囊的粒径、载药量和包封率亦增加,结果如表1 所示。但随着药物含量的增加,滴制变得困难,不溶性药物容易堵塞针头。各含药微囊均采用9 号针头制备。其中载药量(LC) :微囊中药物含量;包封率( EE) :EE%= 载药量( %) ×制备得含药凝胶微囊重量/(制备完成后氯化钙溶液中药物含量+ 载药量( %)×制备得含药凝胶微囊重量) ;粒径(D) :用游标卡尺将制备得的凝胶微囊紧密排成一排(n >30) ,测量后求其平均值作为每粒粒径;球形圆整度(SD) :以微囊最长径与最短径之比作为评价指标,比值越接近1 ,球形圆整度越好。