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目前国内外肝病普遍认为,肝纤维化尤其早期肝纤维化是一种可逆的病理过程,在该阶段进行有效地逆转肝纤维化的治疗能切实降低慢性肝病的死亡率。因此,抗纤维化治疗应列为慢性肝病的一项基础治疗措施。
1肝纤维化的病因和发病机制
1.1形成的基本因素病毒性肝炎、慢性酒精中毒、营养缺乏、毒物中毒等。
1.2发病机制上述各种因素首先引起肝细胞脂肪变、坏死及炎症等改变,随后在肝细胞坏死区发生胶原纤维增生。初期增生的胶原纤维形成小的条索,并未互相连接形成间隔而引起肝小叶结构改建,此时称为肝纤维化。
肝纤维化为可逆性病变,若此时病因消除,纤维化可被逐渐吸收。若病因未除,纤维化将继续进展,引起肝小叶中央区和汇管区等处的纤维间隔互相连接,最终使肝小叶结构和血液循环被改建而形成肝硬化。
正常肝组织间质的胶原为Ⅰ型及Ⅲ型胶原,只分布在汇管区和肝小叶中央静脉周围。肝纤维化时,这两者的含量明显增加。引起胶原合成及沉积的因素主要有:(1)肝贮脂细胞活化,转化为成纤维细胞。(2)炎症细胞释放的细胞因子和白细胞介素-1.(3)受损伤的肝星状细胞、内皮细胞、肝细胞、胆管上皮细胞产生细胞因子。(4)细胞外基质的破坏。(5)毒素对肝星状细胞的直接作用。
2肝细胞外基质代谢失衡是肝纤维化的直接原因
正常时肝纤维组织的形成和降解保持平衡,而降解细胞外基质的酶主要为基质金属蛋白酶。如果肝细胞外基质形成增多,基质金属蛋白酶活性受抑制,均可使肝细胞外基质降解减少,导致肝细胞外基质堆积,形成肝纤维化。
近年来,肝星状细胞在肝纤维化中的作用越来越受到重视。
目前研究认为,肝星状细胞是形成肝纤维化的主要细胞之一。在肝脏受到损伤时,肝星状细胞通过旁分泌或自分泌途径被激活而变为成纤维细胞,使胶原合成过多。其中,自分泌激活是肝星状细胞活化级联反应的关键环节。另外,肝星状细胞通过分泌基质金属蛋白酶组织抑制物而抑制细胞外基质降解。因此,肝星状细胞增殖与凋亡的失衡是肝纤维化发生发展的主要细胞生物学基础,在肝纤维化的发生发展中起重要作用。
3抗纤维化是慢性肝病的一项基础治疗
在肝纤维化进程中,增多的胶原纤维可沉着于肝小叶各处,并伴有肝窦状隙内皮细胞的改变即肝窦毛细血管化,最终破坏了血流与肝细胞间的物质交换,降低了肝脏对组织损伤因子的抵抗能力。作为肝脏疾病终末期并发症的基础,肝纤维化反应既是对肝细胞功能的直接损害,也是门脉阻力增加的直接原因。因此,针对肝纤维化的治疗是慢性肝病的一项基础治疗。
抗纤维化治疗主要围绕两方面展开:(1)抑制肝星状细胞活化,保护肝细胞、抑制肝细胞凋亡,抗脂质过氧化,抑制肝星状细胞经旁分泌和自分泌激活,促进肝星状细胞凋亡。(2)抑制细胞外基质合成、增加细胞外基质降解,抑制肝星状细胞的胶原合成,抑制金属蛋白酶组织抑制物的合成,提高基质金属蛋白酶活性。
4中医药治疗肝纤维化
近年来,采用中医药的扶正化瘀理论在治疗肝纤维化方面取得了令人可喜的成果。在临床实践中,一些肝纤维化的病例经中医中药的扶正化瘀治疗后,纤维化逐渐改善直至消失。目前,卫生部已将扶正化瘀治疗肝纤维化列入肝炎防治健康教育项目在全国推广。因此,采用中医药治疗肝纤维化的前景非常值得期待